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海洋药物新技术研究进展

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摘要：

近几十年来，我国海洋药物研究发展迅速，海洋资源丰富，海洋生物的代谢产物不仅结构多样、新颖，并具有较强的生物活性，这为新药研究与开发提供了大量的模式结构和药物前体。目前研究热点主要集中在海洋活性产物相关研究及新药开发研究、海洋多糖活性研究及新药开发利用、海洋微生物活性研究和海洋活性生物基因工程的研究等方面。充分利用现代科学技术和方法，建立活性物质的分类、分离、纯化、结构鉴定及物质筛选体系，为海洋活性物质的研究奠定坚实的基础。笔者主要介绍了一些用于海洋药物研究的新技术，如生物筛选技术、多肽固相合成法、超临界流体色谱法生产技术等。

1 生物活性筛选技术

生物活性筛选技术是一种以酶受体为相关研究靶点的高通量筛选方法，它是以蛋白质组学为基础，借助核磁共振法、基因数据库以及高端识别等技术，研究化合物的活性作用机制。近年来海洋药物技术的发展，逐渐应用在海洋药物的研究与开发上。海洋微生物抗肿瘤活性菌株的筛选就运用了此项技术[1]。

微生物代谢产物的相关活性研究中，活性筛选技术是研究的关键环节。为了分离获得作用明确的活性成分，常采用靶点、机制单一的活性筛选模型[2]。但此活性筛选模型受到多种因素的限制，如一些较特殊的仪器试剂、筛选样品数量较少、制备过程复杂等，该模型适用于分离纯化活性成分，但不适合用于筛选大量活性菌株。为了降低成本、提高效率，可以将生物活性筛选技术模型与经济、易大面积覆盖的简单初筛模型相结合，对活性菌株进行分级组合筛选。

微生物代谢产物活性研究中，为了快速高效获取活性菌株的筛选模式，可以采用海虾生物致死法和tsFT210细胞流式细胞术筛选模型相结合的方法，对海泥以及动植物样品中分离出来的162株海洋微生物菌株进行抗肿瘤活性的分级组合筛选。首先采用海虾生物致死法进行一级初筛后得到活性菌株58株，其中的相关阳性率为35.8%。然后再对初筛得到的菌株采用流式细胞术的方法进行二级复筛，得到对tsFT210细胞有抗肿瘤活性的25株活性菌株，相关阳性率为初筛菌株总数的15.4%，经过流式细胞术检测发现能够诱发细胞坏死并伴有细胞凋亡活性菌株有7株，具有抑制细胞周期活性的菌株有18株。这种分级组合筛选模式与流式细胞术单独筛选方式相比，不易出现漏筛的情况，且具有成本低、筛选速度快、易于成规模筛选的特点。而海洋微生物产生的次级代谢产物种类繁多，化学结构特别，这些都是活性化合物的重要组成部分。

2 多肽固相合成法

多肽固相合成法是由美国生物化学家Merrifield发明的，与传统多肽液相合成法相比，具有以下优点：可以采用膜过滤、溶液冲洗的方法分离多肽；能够使用自动制备设备；采用大量甚至过量的反应试剂可以促使反应的彻底进行；固相载体能够结合反应产物多肽，将多肽的损耗量降到最小。

Merrifield利用Boc合成法合成四肽后，Carpino等[3]在Merrifield研究基础上进行了结构改造，进而发明了一种Fmoc多肽固相合成法。Fmoc合成法的特点是反应条件较为温和，相关副反应较少，反应过程、反应温度易于控制[4]。目前通过多肽固相合成法能够合成的氨基酸数目不断增加，已经可以合成50个氨基酸的多肽，合成产生的蛋白质结构越来越复杂。化学选择连接等方法可以与多肽固相合成法结合使用，从而合成结构更复杂的多肽和蛋白质，现阶段既可合成具有复杂序列的多肽，还可以合成需要修饰的多肽[5]。

多肽固相合成法在毒素研究中应用较多，逐渐成为毒素研究的焦点。海葵毒素是一种多肽，其化学结构较复杂，最早完成海葵毒素的全合成是哈佛大学Kishi，随后William通过固相合成法得到合成的海葵毒素，这些海葵毒素的结构是由35～37个氨基酸残基、3个二硫键构成[6]。海兔毒素是一种来源于截尾海兔的具有抗肿瘤活性的九肽，该毒素在生物体中含量极低，海兔毒素中含有抗白血病、抗病毒等活性成分，其应用较广泛。为了对其进行更进一步的研究，则需要大量的海兔毒素，因此采用人工全合成的方法来增加相应产量是一条较好的途径。

3 超临界流体色谱法

超临界流体色谱法（SFC）是以超临界流体作为流动相的一种色谱方法。超临界流体是指既不是气体也不是液体的一些物质，其物理性质介于气体和液体之间。

SFC具有如下特点：分离样品时间短，得到样品的分离效率高；流动相采用超临界CO2这种无污染物质，不需要存储和处理使用的有机溶剂，得到相关产物后的后处理方法简单，不会对产物造成有机污染，从而获得的产物纯度较高；因为CO2具有的化学惰性，产物不会由于流动相而产生化学变性，产物质量得以提高；由于CO2的热不敏感性，可以使操作温度较低，尤其适合热敏性产物分离纯化；生产物质的操作方法简单，易于控制生产条件。因此，该技术既具有色谱的精细分离的优点，又具有制备速率快、无污染、分离条件相对温和等特点，尤其适用于天然产物的分离与纯化[7]。

文章来源：《中国海洋药物》网址: http://www.zghyywzzs.cn/qikandaodu/2021/0126/492.html